Palazzo Ruspoli sorge nella parte settentrionale di una vasta zona, nota nell'antichità come Campo Marzio.
Il Campo è attraversato, da nord a sud, dal lungo rettifilo della via Flaminia, nota, nel tratto urbano, come via del Corso.
Posta sotto il segno del Leone, è una delle sedici strade romane che ripropongono la divisione della città alla maniera etrusca,e collega la porta di accesso a nord di Roma - detta Flaminia e dal 1100 porta del Popolo - con il Campidoglio, la strada era divisa in tre tronconi: dalla porta fino all'arco di Portogallo, di qui fino all'arco di Claudio e da quest'ultimo al Campidoglio.
Nei pressi dell'arco di Portogallo fu eretto il titolo di San Lorenzo in Lucina, ricordato per la prima volta nel 366.
A oriente, il Campo Marzio era delimitato dalla collina del Pincio, a occidente dal Tevere; lungo la riva sinistra del fiume si conservano i resti delle Mura Aureliane, nelle quali si aprivano tre posterule; tra queste esisteva, almeno fin dall'epoca tardoantica, uno scalo portuale per barche di piccolo tonnellaggio, adibite al trasporto di legna, vino e del travertino di Tivoli che arrivava qui tramite l'Aniene.
L'arco di Portogallo segnava idealmente il termine dell'abitato; la zona subito a nord di esso, per effetto della progressiva decadenza e contrazione della città, si andò sempre più spopolando, ed anche il preesistente tracciato romano, riconoscibile nelle odierne vie di Ripetta e del Babuino, cadde in disuso, dissestato dagli allagamenti del Tevere.
Tuttavia, l'importanza della via Flaminia quale grande arteria della città non venne mai meno neppure nell'alto Medioevo.
Nel lungo periodo medievale, caratterizzato dalle lotte fra le famiglie baronali per il dominio sulla città, la principale roccaforte di questa zona fu il Mausoleo di Augusto, adattato a fortezza dai Colonna nel 1550, semidistrutto nel 1167 e nuovamente fortificato nel 1241 dalla medesima famiglia, che dominava da questa e dalla roccaforte di Montecitorio l'intera spianata che si estendeva tra piazza del Popolo e il Quirinale.
L'altro importante nucleo fortificato era San Lorenzo in Lucina, una delle maggiori parrocchie della città, eretta in titolo cardinalizio fin dal V secolo, restaurata nel 780 da Adriano I e ricostruita nel secolo XII ad opera di Pasquale II.
Il più importante segno del risveglio edilizio di quest'area settentrionale di Roma fu la costruzione di Santa Maria del Popolo, come ringraziamento alla Vergine per la liberazione del Santo Sepolcro di Gerusalemme (15 luglio 1099) a conclusione della prima crociata.
La chiesa, per la sua posizione e in virtù delle molte indulgenze di cui venne arricchita, esercitò un costante richiamo sui fedeli, che aumentarono con l'istituzione del Giubileo da parte di Bonifacio VIII (1300); le folle di pellegrini che venivano a Roma seguendo il processo di urbanizzazione della zona, che passò attraverso varie tappe, una delle quali fu la fondazione, nel 1399, per volontà testamentaria del cardinale Pietro Colonna, dell'ospedale di San Giacomo in Augusta, a duecento metri da Piazza del Popolo, in una zona semispopolata ma in posizione strategica per i viaggiatori che giungevano a Roma.
Se il Giubileo dette il primo grande impulso all'evoluzione degli assi viari, fu però il ritorno dei papi da Avignone a determinare il rinnovamento edilizio di Roma, il miglioramento delle comunicazioni e le successive trasformazioni urbanistiche.
Sotto il pontificato di Eugenio IV (1431-1447) venne ampliato il palazzo dei cardinali titolari di San Lorenzo in Lucina; Nicolò V (1447-1445) concesse alla comunità croata la costruzione di una nuova chiesa - San Girolamo degli Schiavoni - e di un ospedale; Paolo II (1464-1471) rettificò la via del Corso e vi fece organizzare giochi e corse; Sisto IV (1472-1484) dette straordinario impulso alla trasformazione della città, creando il collegamento diretto tra San Pietro e la Porta del Popolo, ricostruendo la chiesa di Santa Maria del Popolo e riconfermando via del Corso come direttrice dello sviluppo urbano.
Durante il Cinquecento la struttura viaria del Campo Marzio si venne determinando nei suoi elementi essenziali, e sviluppò più intensamente l'edilizia.
Tra il 1517 e il 1519 Leone X fece allargare la via Leonina (Ripetta), come prolungamento di via della Scrofa, avvalendosi dell'opera di Antonio da Sangallo il giovane e di Raffaello, per collegare la piazza del Popolo con il palazzo Medici (oggi Palazzo Madama), acquistato dal papa quando era ancora cardinale.
Questo percorso, importante già in epoca antica, divenne la principale arteria del nuovo abitato che andava sorgendo e determinò la necessità di aprire altre strade di collegamento con la via del Corso. Paolo III (1543-1549) fece aprire la via Trinitatis (terminata sotto Giulio II), cioè il lungo rettifilo che attraversa il Campo Marzio da est a ovest e collega le pendici del Pincio (cioè l'area della futura piazza di Spagna) con piazza Nicosia e il porto di Ripetta. I lavori furono conclusi per l'Anno Santo del 1550.
Il primo tratto della nuova arteria fu chiamato, a partire dal 1581, via dei Condotti, perché seguiva uno dei condotti dell'acqua Vergine, che aveva ripreso ad alimentare il Campo Marzio dal 1571; il secondo condotto passava sotto via del Babuino e arrivava alla fontana di piazza del Popolo, eretta nel 1572, la quale fu pertanto una delle prime fontane pubbliche di Roma moderna. Subito dopo l'apertura di via Trinitatis, che sarebbe diventata nei secoli successivi il "centro internazionale" di Roma, con alberghi, locande, caffè, ebbe inizio la costruzione del nuovo palazzo degli Jacobilli di Foligno (cioè l'attuale Palazzo Ruspoli), uno dei più insigni edifici cinquecenteschi romani, la cui fronte si stende su via del Corso, in asse con via Borgognona, e risvolta su piazza San Lorenzo in Lucina e via della Fontanella di Borghese.
Altri due palazzi erano già stati edificati nella zona tra il 1530 e il 1535 (uno sull'attuale piazza Cardelli; l'altro è oggi noto come Palazzo Firenze); un terzo edificio verrà costruito nell'odierna piazza Borghese dal cardinale Dezza e venduto in seguito ai Borghese.
Il processo di insediamento di edifici di famiglie patrizie contribuì a nobilitare questa zona, che non aveva ancora acquisito caratteristiche particolarmente signorili.
La pianta di Roma di Leonardo Bufalini (1551) mostra che il processo di urbanizzazione dell'area settentrionale del Campo Marzio era sostanzialmente concluso per quanto riguarda il versante ovest (cioè verso il Tevere), mentre lungo il versante est la vasta proprietà fondiaria del monastero di San Silvestro e i tempi lunghi di realizzazione di via del Babuino rallentarono il processo. Il pontificato di Sisto V (1585-1590), che indicò la direttrice dello sviluppo, della città verso est (Pincio, Viminale, Esquilino, Monti), contribuì a rafforzare l'importanza della via del Corso, che si avviava a diventare un'arteria centralissima.
Il papa pensò anche di far demolire l'arco di Portogallo, che interrompeva la continuità della strada, - ma l'opera venne condotta a termine oltre settant'anni dopo da Alessandro VII - e progettò l'apertura di una via (che fu realizzata soltanto nel primo Ottocento) per congiungere la nuova strada Sistina (che arrivava a Santa Maria Maggiore e a San Giovanni in Laterano), attraverso la Trinità dei Monti, con il Pincio e Piazza del Popolo, dove fu innalzato, nel 1589, l'obelisco proveniente dal Circo Massimo.
Alla fine del secolo erano state tracciate tutte le arterie trasversali al Corso sul Versante est. Risale al 1583 l'acquisto, da parte di Orazio Rucellai, del grande palazzo su via del Corso fatto edificare dagli Jacobilli, acquisto che comprendeva anche diverse case su via del Corso, teatri e vigne.
Lungo tutto il secolo XVII la zona si arricchì di chiese e palazzi; importanti sono le due chiese di Santa Maria dei Miracoli e di Santa Maria di Montesanto (fondate da Alessandro VII nel 1661), che costituiscono le testate d'accesso del tridente di piazza del Popolo.
La loro creazione, che contribuì, a una migliore definizione, mediante un prospetto simmetrico, dei due blocchi di fabbricati divisi dalle strade convergenti sulla piazza, accentuò, esaltandone la lunga prospettiva, la centralità di via del Corso, realizzando così una delle più felici soluzioni urbanistiche della Roma barocca.
Nel frattempo i Caetani, che avevano acquistato il Palazzo Rucellai nel 1629, affidavano a Martino Longhi il Giovane e a Bartolomeo Breccioli l'incarico di proseguire i lavori d'ampliamento già iniziati dalla famiglia Rucellai. Per alleggerire il traffico di fronte al suo palazzo Paolo V fece costruire, a 200 metri a monte dell'antico, un secondo porto sul Tevere, detto Nuova Ripetta o Legnara, dove scaricare la legna da ardere. Nel 1704, sotto il pontificato di Clemente XI, fu realizzato il nuovo porto di Ripetta, in sostituzione dell'antico scalo in terra battuta.
La costruzione del porto precedette di circa due decenni la realizzazione dell'altra grande impresa architettonica e urbanistica della zona: la scalinata di Trinità dei Monti (1723-1726), opera di Francesco de Sanctis, posta a scenografico fondale di via dei Condotti, che risolse definitivamente il problema del percorso di risalita verso le colline a est della città.
La costruzione del porto e quella della scalinata accrebbero l'importanza della stretta via del Macello (l'odierna via Tomacelli) rispetto alla via di Fontanella di Borghese, e il punto focale prospettico della nuova direttrice di traffico divenne la facciata della chiesa della Trinità degli Spagnoli, costruita, con annesso convento e ospizio, a partire dal 1741 su via dei Condotti, quasi in angolo con via del Corso. Per la costruzione dell'intero complesso fu demolito, nel 1733, il teatro Rucellai - che era situato proprio di fronte al Palazzo Caetani - attivo nei primi decenni del Settecento.
Nel 1776 i Ruspoli acquistarono definitivamente dai Caetani il loro palazzo; la famiglia Ruspoli aveva la sua cappella in San Lorenzo in Lucina.
Agli inizi del secolo successivo, i riflessi della rivoluzione, l'esilio di Pio VII (1809-1815) e l'occupazione francese congelarono qualunque impresa edilizia e urbanistica, con l'unica significativa eccezione costituita dalla realizzazione del progetto del Valadier per piazza del Popolo. Dopo il 1870 venne sempre più accentuandosi il carattere elegante e signorile della zona: si potenziò la sua "vocazione" turistica, che era stata una costante nel tempo (si pensi all'albergo di Russia in via del Babuino e a quello di Londra in piazza di Spagna); vi sorsero inoltre uffici e banche e persino dei ministeri; alcuni edifici furono rinnovati e abbelliti.
Ma fu soprattutto la creazione del nuovo quartiere dei Prati di Castello, previsto fin dal piano regolatore del 1873, a determinare una serie di trasformazioni, come la demolizione del porto di Ripetta per poter costruire il nuovo ponte di Cavour e, in conseguenza dell'aumento della circolazione veicolare su via Tomacelli, l'allargamento della strada ove la ricostruzione di Palazzo Boncompagni - eretto nel 1902 in sostituzione di un altro edificio allineato sul Corso - aveva determinato l'ampliamento di largo Goldoni, che divenne più adatto a smistare le accresciute correnti di traffico.
Se ne avvantaggiò Palazzo Ruspoli, il cui ingresso principale venne a trovarsi sulla piazza. Furono inoltre aperti il cinema Olimpia a via in Lucina, il cinema Corso di Marcello Piacentini, ricavato dalla parziale copertura del giardino di Palazzo Ruspoli - fu il primo edificio costruito a tale scopo - e infine il cinema Americano (l'odierno Metropolitan) presso piazza del Popolo. Le demolizioni per la creazione della nuova piazza Augusto Imperatore si estesero poi a tutta la fronte su via del Corso compresa tra via del Corso, fu tenuta arretrata rispetto al preesistente tessuto costruttivo, determinando una notevole alterazione delle originarie condizioni visive.
La zona ha subito, nel corso degli ultimi decenni, altri mutamenti che, pur non essendo legati a rinnovamenti edilizi e a trasformazione urbanistiche, hanno nondimeno inciso in modo significato sulle caratteristiche esteriori del rione, ove, accanto alle modificazioni cui sono stati sottoposti gli esercizi pubblici, l'apertura della metropolitana con le fermate di piazza di Spagna e piazzale Flaminio ha aumentato vertiginosamente il traffico pedonale, soprattutto in alcuni periodi dell'anno.